מאת ד"ר ויקטוריה ניימן, מנהלת יחידת אשפוז אונקולוגי, רופאה בכירה ביחידת גידולי מערכת השתן, מכון אונקולוגי דוידוף, מרכז רפואי רבין

בשנים האחרונות חל שינוי משמעותי בגישת הטיפול בקו ראשון לחולים עם קרצינומה של תאי הכליה גרורתית (mRCC), עם מעבר לשימוש נרחב בקומבינציות מבוססות-אימונותרפיה. סטנדרט הטיפול הנוכחי כולל שילוב של שני מעכבי נקודות בקרה חיסוניות כגון Ipilimumab עם Nivolumab או שילוב של מעכב נקודת בקרה חיסונית עם מעכב טירוזין קינאז (VEGFR-TKI) כמו בשילובים Nivolumab עם Cabozantinib Pembrolizumab עם Axitinib ו-Pembrolizumab עם Lenvatinib.

גם היום, בשנת 2025, אין באפשרותנו לקבוע בוודאות איזה מהשילובים בקו ראשון ל-mRCC מסוג תאים בהירים עדיף על פני האחרים ולכן, הגישה הפרגמטית של "לבחור באחד – ולהשתמש בו היטב" עדיין תקפה.

בהיעדר השוואות ישירות בין משטרי הטיפול השונים, הבחירה הקלינית ביניהם מתבססת לרוב על שיקולים לא אובייקטיביים או על השוואות עקיפות בין מחקרים שונים.

מאחר שמחקרים קליניים מבוקרים כוללים אוכלוסיות סלקטיביות ומוגבלים בזמן, לנתונים מהעולם האמיתי חשיבות רבה בהבנת האפקטיביות והסבילות של שילובים אלו באוכלוסיות מגוונות יותר. סקירה זו תתמקד בנתוני עולם אמיתי עדכניים הנוגעים לשילוב Pembrolizumab עם Lenvatinib בטיפול בחולי mRCC.

שילוב של Pembrolizumab ו-Lenvatinib המאושר כקו ראשון לחולים עם mRCC ממשיך לצבור תאוצה לא רק מתוך תוצאות מחקרים קליניים מבוקרים, אלא גם מתוך ניתוחים בעולם האמיתי. שני מחקרים רטרוספקטיביים רחבי היקף – ARON-1 הבינלאומי (C. Porta, et al) ומחקר נוסף (R. Stelmach, et al) מגרמניה ואוסטריה – מספקים תובנות קליניות חשובות על היעילות, הסבילות וההתאמות הנדרשות בטיפול זה בפרקטיקה היומיומית.

במחקר ARON-1 רטרוספקטיבי ורב-מרכזי, נכללו 202 מטופלים עם mRCC מ-18 מדינות, אשר טופלו בקו ראשון בשילוב Pembrolizumab 200mg כל שלושה שבועות ו-Lenvatinib 20mg ליום. מטרת המחקר הייתה להעריך את הפעילות, היעילות והסבילות של הטיפול באוכלוסייה אמיתית, שאינה מסוננת על פי קריטריוני ניסוי קליני.

תוצאות עיקריות

• ORR (שיעור תגובה כולל) עמד על 59% עם 8% תגובה מלאה (CR) ו-51% תגובה חלקית (PR).
• משך תגובה חציוני (DoR) עמד על 26.2  חודשים.
• PFS חציוני 25.6 חודשים.
• OS (שרידות כוללת) חציוני: טרם הושג, עם שיעור שרידות של 67% לאחר שנתיים.
• תופעות לוואי בדרגה 3-4 הופיעו ב-46% מהחולים, הנפוצה ביותר הייתה יתר לחץ דם (13%) שהייתה קשורה באופן מובהק לשרידות ארוכה יותר (HR 0.26, p=0.028) – מה שמעיד על השפעתה האנגיוגנית של Lenvatinib.

גורמים פרוגנוסטיים (Prognostic Factors)

בניתוח רב-משתני נמצא כי שלושה משתנים היו קשורים באופן מובהק ל-OS:

• נוכחות ניתוח נפרקטומיה קודם שיפרה משמעותית את ה-OSי(HR 0.42)
• נוכחות של גרורות ריאתיות קשורה לפרוגנוזה פחות טובה (HR 2.12)
• יתר לחץ דם בדרגה 3-4 כתופעת לוואי נמצא כגורם פרוגנוסטי חיובי (HR 0.26)

גם חולים עם היסטולוגיה שאינה clear cell כולל Papillary RCC ו-sarcomatoid features הפגינו תגובות משמעותיות – מה שתומך בנתוני KEYNOTE-B61 לגבי פעילות השילוב באוכלוסיות הטרוגניות.

קווים טיפוליים לאחר התקדמות (Post-progression Therapy)

31% מהחולים חוו התקדמות מחלה במהלך הטיפול, ומתוכם 76% קיבלו טיפול נוסף, בעיקר עם Cabozantinib כקו שני. תוחלת ה-PFS בטיפול השני הייתה 12.7 חודשים, ממצא המצביע על כך שהשימוש ב-Pembrolizumab ו-Lenvatinib בקו ראשון אינו פוגע באפשרות להמשך טיפול פעיל לאחר כישלון קו טיפול ראשון.

הממצאים מהווים חיזוק מהעולם האמיתי ליעילות הגבוהה של Pembrolizumab ו-Lenvatinib כקו ראשון ב-mRCC, אמנם המעקב החציוני (15.1 חודשים) עדיין מוגבל, אך הנתונים מצביעים על תגובה מהירה ומשמעותית.  כמו כן, נמצא כי הפחתת מינון של Lenvatinib לא פגעה ביעילות הטיפול, ואף הייתה קשורה לשרידות טובה יותר – בדומה לממצאים שנצפו עם Cabozantinib במחקרים קודמים.

המחקר מגרמניה ואוסטריה בחן באופן רטרוספקטיבי את היעילות, הרעילות וההתאמות הנדרשות של הטיפול המשולב Pembrolizumab ו-Lenvatinib בקו ראשון בחולי RCC מתקדם ב־18 מרכזים רפואיים. המחקר כלל 145 מטופלים, אשר ייצגו אוכלוסייה הטרוגנית מבחינת תפקוד, קומורבידיות ותת־סוגים היסטולוגיים. ראוי לציין כי 47% מהמטופלים לא היו עומדים בקריטריוני ההכללה של מחקר ה-CLEAR לרוב בשל ECOG PS ≥2, גרורות מוחיות שאינן בשליטה, תת-היסטולוגיה שאינה clear-cell או מחלות רקע נלוות – נתון המחזק את חשיבותו של המחקר כמשקף את "העולם האמיתי".

תוצאות עיקריות

• ORR עמד על66%  עם 8% CR ו-57% PR.
• 81% DCR.
• PFS חציוני בכלל האוכלוסייה היה 20.1 חודשים, ובקבוצת המטופלים עם clear-cell RCC עמד על 22.2 חודשים.
• OS חציוני טרם הושג, שיעור השרידות ב-6 חודשים עמד על 92% וב-12 חודשים על.79%.
• שיעור Primary PD עמד על8%  בלבד.

בטיחות והתאמות טיפול

94% מהחולים חוו תופעות לוואי מכל דרגה, כאשר 59% חוו תופעות לוואי בדרגה ≥3. הנפוצות ביותר כללו עייפות (50%), יתר לחץ דם (39%), שלשולים (38%). שיעור ההפסקות או הפחתות של הטיפול היה גבוה, אך לא השפיע לרעה על תוצאי השרידות:

• • הפחתת מינון של Lenvatinib בוצעה ב-59% מהחולים.
  • הפסקה זמנית של Lenvatinib – ב-60% מהחולים.
  • הפסקת Pembrolizumab – ב-35%.
  • שימוש בקורטיקוסטרואידים בעקבות תופעות לוואי חיסוניות נדרש ב-25%.

עם זאת, הפחתות מינון או הפסקות זמניות לא פגעו ביעילות הטיפול, ולעיתים אף נקשרו לשרידות טובה יותר.ממצא זה מחזק את החשיבות של התאמות טיפול אינדיבידואליות בפרקטיקה.

לסיכום, הנתונים מהעולם האמיתי מחזקים את הממצאים מהמחקרים הקליניים ומצביעים על כך ששילוב Lenvatinib+Pembrolizumab מביא לשיעורי תגובה גבוהים, אפקט מהיר ותגובות מתמשכות – גם בקרב חולים שלא היו נכללים בניסויי פאזה שלישית, אך משקפים את המציאות הקלינית היום-יומית. זהו טיפול יעיל וגמיש, הניתן להתאמה קלינית, וראוי להיחשב כאופציה מועדפת במיוחד כאשר נדרש רווח טיפולי מהיר ומשמעותי, תוך מעקב הדוק אחר רעילות והתאמה אישית של מינון וקצב מתן.

רשימת מקורות:

1. Porta C, Massari F, Taha T, et al. Pembrolizumab plus lenvatinib in patients with metastatic renal cell carcinoma: real-world evidences from the international ARON-1 study. Cancer Immunol Immunother. 2025;74:196. doi:10.1007/s00262-025-04019-x

2. Stelmach R, Erdmann S, Schlack K, et al. Effectiveness, toxicity and treatment adjustments of lenvatinib plus pembrolizumab in advanced renal cell carcinoma: a multicenter real-world analysis. ESMO Open – Real World Data and Digital Oncology. 2025;8(C):100142. doi:10.1016/j.esmorw.2025.100142

3. Choueiri TK, Motzer RJ, Tannir NM, et al. Nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib for advanced renal-cell carcinoma: 9-year follow-up of the CheckMate 214 trial. Presented at ASCO 2025.

4. Rini BI, et al. Pembrolizumab plus axitinib versus sunitinib in advanced renal cell carcinoma (KEYNOTE-426): long-term follow-up. Submitted to Nature Medicine.

5. Motzer RJ, et al. Nivolumab plus cabozantinib versus sunitinib in first-line treatment for advanced renal cell carcinoma (CheckMate 9ER): extended follow-up. Presented at ASCO GU 2025.

6. Motzer RJ, Porta C, Alekseev B, et al. Final overall survival analysis of lenvatinib plus pembrolizumab versus sunitinib in the first-line treatment of advanced renal cell carcinoma (CLEAR): a phase III study. J Clin Oncol. 2024;42(10):1222–1228. doi:10.1200/JCO.23.01123

הכתבה בחסות אסאיי ישראל