במוקד התרופות החדשות לסל התרופות בלנת 2022 בתחום הגסטרואנטרולוגיה נמצאות תרופות למחלות המעי הדלקתיות (מחלת הקרוהן והקוליטיס כיבית), כאשר שתי התרופות המוצעות השנה לטיפול בקוליטיס כיבית מייצגות פריצות דרך בטיפול על ידי שימוש במנגנוני פעולה חדשים ושונים מאלה של התרופות הנמצאות בשימוש כיום.
טיפולים חדשים במחלות המעי הדלקתיות
מחלות המעי הדלקתיות הן מחלות הגורמות לדלקת כרונית לאורך צינור מערכת העיכול. שתי המחלות העיקריות הן מחלת קרוהן וקוליטיס כיבית. מחלות אלו מאופיינות בתקופות שבהן המחלה פעילה (התלקחות) ותקופות שבהן המחלה אינה פעילה (הפוגה). התסמינים הנפוצים ביותר של מחלת קרוהן הם כאב בטן ושלשול. כמו כן עלולים להופיע ירידה במשקל, חום, עייפות וחולשה, חוסר תיאבון ואנמיה. מחלת קרוהן עלולה לערב גם איברים מחוץ למעיים כמו עור, פרקים ועיניים. קוליטיס כיבית מתבטאת בדרך כלל בשלשול דמי ובכאב בטן (1). ההערכה היא כי בישראל חיים כיום מעל מ-40,000 חולי קרוהן וקוליטיס.
מתחילת שנות ה-2000 נכנסו הטיפולים הביולוגיים החדשים והיעילים שהביאו להצלחה משמעותית הן בתגובה לטיפול ובהגעה להפוגה והן בשימורן ואחזקתן לאורך זמן. יש כיום הוכחות שריפוי של רקמת המעי יכול להביא הן למניעת הישנות ההתקפים והן לירידה בהופעת סיבוכי המחלה.
לאור זאת, בעשור האחרון נקבעו מטרות טיפוליות חדשות והשתנו דגשי הטיפול, עם צפי לשינוי המהלך הטבעי של המחלה. יעדי הטיפול החדשים הם השריה מהירה של הפוגה קלינית ואחזקתה ללא צורך בסטרואידים, ריפוי הרירית החולה, הימנעות מאשפוזים וניתוחים ושיפור איכות החיים, זאת תוך מיעוט תופעות לוואי ושמירה על בטיחות המטופלים (2).
את ההתקדמות הניכרת במחקר הרפואי בתחום מחלות המעי הדלקתיות ובפיתוח תרופות חדשות ויעילות לטיפול במחלות, ניתן לראות בהסתכלות היסטורית. עד שנת 2000 אפשרות הטיפול לקוליטיס כיבית היו תרופות ממשפחת האמינוסליצילטים, סטרואידים וציקלוספורין. בשנת 2000 הוחל השימוש בתרופות ביולוגיות. הראשונה, Infliximab, הביאה לשיפור ניכר בתגובה בחולים שהיו עמידים לטיפולים הקודמים. בעקבותיה נכנסו עוד שתי תרופות באותו מנגנון פעולה - נוגדי TNFי(Adalimumab, Golimumab). רק 14 שנה אחר כך אושרה תרופה ביולוגית במנגנון פעולה שונה לטיפול בקוליטיס כיבית - נוגד אינטגרין (Vedolizumab). ארבע שנים נדרשו לאישור המשפחה השלישית, הפעם מסוג "מולקולות קטנות", חוסם JAK (Tofacitinib) אושר בשנת 2018 לטיפול בקוליטיס כיבית. השנה עולות לדיון בוועדת הסל עוד שתי תרופות חדשות אשר כל אחת פועלת במנגנון פעולה חדש ושונה.
היתרון במציאת תרופות לחסימת מנגנוני דלקת שונים נובע מהעובדה שבחולים שונים בולט מסלול דלקתי שונה ולכן חולה שלא מגיב לתרופות הפועלות במנגנון אחד יוכל להגיב היטב לתרופה הפועלת כנגד מנגנון שונה. אפשרות נוספת היא טיפול במשלב תרופות להגברת היעילות.
Ustekinumab (Stelara)
Ustekinumab (Stelara) הוא נוגדן אנושי נגד החלבון P40 המשותף לציטוקינים IL23, IL12 - שחקנים חשובים בתהליך הדלקתי הקשורים בשפעול ובתהליך ההתמיינות של תאי T. התרופה ניתנת בעירוי לווריד להשראת הפוגה ואחר כך במתן בזריקה תת עורית כטיפול אחזקה.
תכשיר ביולוגי זה נכנס לסל התרופות בישראל ב-2017 עבור מטופלים עם מחלת קרוהן כקו ביולוגי שני. התרופה מאושרת זה מכבר למטופלים עם פסוריאזיס ודלקת מפרקים פסוריאטית. השנה הוצע התכשיר להרחבת האינדיקציה הטיפולית כטיפול בקוליטיס כיבית. זאת על סמך מידע חדש שהצטבר בנוגע ליעילות התרופה ובטיחותה.
במחקרי UNITI-1 ו-UNITI-2, התכשיר נמצא יעיל יותר מאינבו בחולים עם מחלת קרוהן בחומרה בינונית-קשה, גם במטופלים "נאיביים" וגם עבור מטופלים "מנוסים" שנכשלו בטיפולי בנוגדי TNF והוא בעל פרופיל בטיחות טוב (3).
אחד הנושאים החשובים בטיפול בחולי מחלת מעי דלקתית לאורך זמן ממושך הוא הבעיה של הפסקת התגובה לטיפול מוצלח. עד 40% מהחולים שהגיבו יפה לטיפול בתרופות ממשפחת האנטי TNF יפסיקו להגיב לטיפול, או יצטרכו העלאת מינון בתוך שנה (4). הסיבות לכך הן מגוונות, כולל הפסקת הטיפול על ידי המטופל, התפתחות תופעות לוואי, התפתחות עמידות ביולוגית למנגנון התרופה והתפתחות נוגדנים כנגד התרופה. המנגנון האחרון הוא חשוב ונמצא כנפוץ בעיקר בתרופות ממשפחת האנטי TNFי(5).
כאשר המשיכו ועקבו אחרי החולים שהשתתפו במחקרי UNITI, מצאו החוקרים כי גם לאחר שלוש שנים שמרו רוב המטופלים על תגובה טובה לטיפול ב-Ustekinumab ורק 4.6% פיתחו נוגדנים כנגד התרופה. כמו כן נמצא פרופיל בטיחותי דומה לקבוצת האינבו (6).
במחקר ה-UNIFI שהתפרסם ב-2019 בדקו החוקרים את הצלחת הטיפול ב-Ustekinumab בהשריית הפוגה ושמירה עליה בחולי קוליטיס בינונית וקשה. הם בדקו שאלונים קליניים, ממצאים אנדוסקופיים, מדדי דלקת וממצאים היסטולוגיים (ביופסיה מהרירית). התרופה נמצאה כיעילה יותר מאינבו גם במטופלים "נאיביים" וגם עבור מטופלים "מנוסים" שנכשלו בטיפולי בנוגדי TNF בכל המדדים שנבדקו וכבעלת פרופיל בטיחות טוב (7).
Ozanimod (Zeposia)
אוזנימוד הוא מודולטור של sphingosine 1-phosphate-receptor - S1P שנקשר באפיניות גבוהה לקולטנים מסוג 1 (S1P1) ו-5 (S1P5). אוזנימוד חוסם את היכולת של הלימפוציטים לצאת מבלוטות הלימפה, מפחית את מספרם בדם ההיקפי, ומקטין את מספר הלימפוציטים המופעלים הנודדים לאזורי הדלקת. הטיפול באוזנימוד אושר בשנת 2020 לטיפול בחולים הסובלים מטרשת נפוצה בארה"ב, באירופה ובישראל.
אוזנימוד הינו מולקולה קטנה הניתנת בטיפול פומי אחת ליום. אישור ה-FDA לטיפול באוזנימוד בקוליטיס כיבית, ניתן על סמך תוצאות מחקר True North, מחקר פאזה 3 שבחן את היעילות והבטיחות של התרופה כטיפול להשראת הפוגה וטיפול אחזקתי מול אינבו לחולי קוליטיס כיבית בדרגת חומרה בינונית-קשה (8).
במאמר שפורסם השנה, המביא את תוצאות מחקר ההתוויה הפתוחה, שהיה המשך של מחקר הפאזה 2, מחקר Touchstone, הודגם כי במעקב של ארבע שנים תוצאות היעילות של הטיפול באוזנימוד נשמרו הן בבדיקת המדדים הקליניים, האנדוסקופים, ההיסטולוגים ובמדדי הדלקת (9). מחקר Touchstone עצמו היה מחקר פאזה 2 שבדק את יעילות התרופה בהשראת הפוגה ושמירה עליה בחולי קוליטיס כיבית (10).
לסיכום, לקוליטיס כיבית קיימים טיפולים אנטי דלקתיים וביולוגיים, אך עדיין יש חולים המצריכים טיפול ביולוגי אשר לא תמיד יעיל, בעל פוטנציאל של אובדן תגובה, התפתחות נוגדנים וסכנות דיכוי מערכת החיסון. יש מקום להכנסת עוד תרופות, במיוחד כאלו הפועלות במנגנונים חדשים, לסל הכלים של הרופא והחולה המתמודדים עם מחלה מורכבת וכרונית זו.
ספרות:
1. Hanauer SB. Inflammatory bowel disease. N Engl J Med 1996;334:841–8.
2. Turner D, et al. STRIDE-II: An Update on the Selecting Therapeutic Targets in Inflammatory Bowel Disease (STRIDE) Initiative of the International Organization for the Study of IBD (IOIBD): Determining Therapeutic Goals for Treat-to-Target strategies in IBD. Gastroenterology. 2021 Apr;160(5):1570-1583.
3. Feagan BG, et al.; UNITI–IM-UNITI Study Group. Ustekinumab as induction and maintenance therapy for Crohn’s disease. N Engl J Med 2016;375:1946–60.
4. Ben‐Horin Y. Chowers. Review article: loss of response to anti-TNF treatments in Crohn's disease. Aliment Pharmacol Ther . 2011 May;33(9):987-95.
5. Vermeire S, et al. Immunogenicity of biologics in inflammatory bowel disease. Therap Adv Gastroenterol 2018;11:1756283X17750355.
6. Hanauer S, et al. IM-UNITI: Three-year Efficacy, Safety, and Immunogenicity of Ustekinumab Treatment of Crohn’s Disease. Journal of Crohn's and Colitis, 2020, 23–32.
7. E. Sands, W.J. Sandborn, et al. UNIFI Study Group. N Engl J Med 2019; 381:1201-1214.
8. Sandborn William J et al. Ozanimod Efficacy, Safety, and Histology in Patients with Moderate-to-Severe Ulcerative Colitis During Induction in the Phase 3 True North Study. The American journal of gastroenterology vol. 115,Suppl 1 (2020): S6-S7.
9. Sandborn, William J et al. Long-Term Efficacy and Safety of Ozanimod in Moderately to Severely Active Ulcerative Colitis: Results From the Open-Label Extension of the Randomized, Phase 2 TOUCHSTONE Study. Journal of Crohn's & colitis vol. 15,7 (2021): 1120-1129.
10. Sandborn, William J et al. Ozanimod Induction and Maintenance Treatment for Ulcerative Colitis. The New England journal of medicine vol. 374,18 (2016): 1754-62.
הכתבה בחסות בלתי תלויה של חברת יאנסן
CP-261284
הירשמו לקבלת עדכונים בנושאים שעלו בכתבה
תגובות אחרונות